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陈焕春:天然免疫与疫病防控新策略

  天然免疫又称固有兔疫,是个体出生时就具有的,通过遗传获得,其针对外来异物的范围广,其针对外来异物的范围广,不针一某种特定的异物抗原,反应迅速。组成:(1)组织屏障(皮肤黏膜、血…

  天然免疫又称固有兔疫,是个体出生时就具有的,通过遗传获得,其针对外来异物的范围广,其针对外来异物的范围广,不针一某种特定的异物抗原,反应迅速。组成:(1)组织屏障(皮肤黏膜、血脑编障等)。(2)天然免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞等)。(3)天然免疫(干扰素、趋化因子等)。

  一、天然免疫的重要性

  天然免疫是机体的第一道防线,包括:病原的识别(TLR、RIG-I/MDA-5);干扰素和早起细胞因子的产生;补体的产生、自噬的发生。另外,刺激获得性免疫的发生,主要由树突状细胞完成抗原提呈。

  二、病原逃逸天然免疫反应

  许多病原进化出逃逸和抑制宿主天然免疫的策略:流感病毒的NS1结合天然识别因子RIG-I,阻止对病毒的识别;埃博拉病毒的VP35蛋白通过与dsRNA结合阻止MDA-5和RIG-I的识别;丙肝病毒的NS3/4a蛋白通过切断接头分子TRIF和MAVS来阻断干扰素信号转导。

  三、天然免疫对传染病的研究与贡献

  1.对重大疫病流行、传播机制的阐明。例如:口蹄疫的传播机制,在口蹄疫感染早期,能迅速突破宿主天然免疫防线,其主要表现为病毒能快速增殖,并传播到其天然的感染部位。FMDV-3Cpro切割干扰素信号通路中重要的接头蛋白NEMO,从而抑制天然免疫反应,揭示了病毒诱导免疫抑制和免疫逃逸的一种新策略。

  2.对致病机制的阐明。SARS、流感、链球菌致病机制。在SARS冠状病毒感染早期,患者体内会产生大量的IFN-γ和与之相关的趋化因子,称之为“炎症风暴”。天然免疫是一把双刃剑,记性反应与存活着的相比,那些死于SARS感染的患者体内细胞因子IL-18、CXCL-9、CXCL-10、CCL-2的水平显着提高SARS引起的细胞因子失调在病程中起着重要的作用,这种细胞因子爆发也是流感病毒和链球菌重要的致病机制。

  3.对免疫机制的贡献。(1)天然免疫识别:1973年Ralph Steinman发现了树突状细胞;1989年Charles Janeway提出了“模式识别理论”;1996年Jules Hoffmann首次发现了Toll样受体,证实了“模式识别理论”。(2)促进获得性免疫的产生:通过识别受体启动获得性免疫;通过细胞因子的产生调控细胞免疫或体液免疫的发生。

  4.对疾病防控的意义。

  (1)药物的研发。病原抑制天然宿主先天性免疫的主要致病性蛋白酶是重要的药物靶标。根据病原酶和底物复合物晶体结构的研究,对化合物库进行高通量筛选,获得抗病毒活性化合物。

  (2)疫苗的开发。我国的狂犬病发病率仅次于印度,每年有近3 000人死于狂犬病,占世界第二。狂犬病病毒逃逸宿主天然免疫。抑制血脑屏障的打开,一旦症状出现,无药可医,死亡率接近100%。通过刺激天然免疫,促进脑内适度炎症的发生,引起血脑屏障的适度打开和中和抗体的产生,最终清除脑内病毒。新型的狂犬病治疗性疫苗,实验在小鼠感染狂犬病野毒5 d后,大脑直接注射表达粒细胞集落因子(GM-CSF)的重组病毒仍然能够清除野毒而保护动物不发病,可作为治疗性疫苗。

  (3)佐剂的发掘。TOLL样受体(TLR)在获得性免疫中的具体作用,不但可以识别外源的病原体,还可以识别内源的物质和降解物。机体的抗原提呈细胞-树突细胞可表达TLR,通过佐剂激活TLR,促进树突细胞活化而成熟,提供获得性免疫的共刺激信号,可有效提高免疫的免疫效果。

  (4)炎症的干预。通过抑制炎症通路治疗流感,在流感感染过程中,TLR4依赖的炎症通路是引起“炎症风暴”的重要途径,可以造成严重的肺部损伤。TLR4的抑制剂Eritoran通过降低“炎症风暴”,显着降低流感引起的肺部损伤、临床症状和死亡率。

  (5)抗病新品种。例如,RIG-I是一种先天性病原体识别受体,鸭拥有完整和起作用的RIG-I受体,在A型流感病毒感染的时候激活,相比之下鸡缺乏RIG-I受体。把鸭的RIG-I转入鸡胚可以让鸡细胞探测流感病毒感染并引发抗病毒答应,从而培育出流感抵抗力增加的转基因鸡,目前已经获得国际专利。同样,表达重要的干扰素刺激因子Mx1的转基因鸡具有类似的抗病功能。

  四、天然免疫对疫病防控的展望

  天然免疫因其在疫苗研究、抗感染药物开发和生物防卫等各方面的重要性,已经成为近10年生物医学研究的热点和竞争激烈的研究领域之一。动物新型的疫苗创制迫切需要兽医基础免疫学的发展,兽医基础免疫学越来越收到重视。疫苗的研制从过去的只注重体液免疫,转变为现在更重视细胞免疫和天然免疫。未来基因工程疫苗的研究,不仅要考虑特异性免疫,而且要更加关注非特异性免疫。而天然免疫的研究将为疫病的防控提供新思路、新空间。

  五、畜禽天然免疫具有自身特色

  动物天然免疫的研究较为落后,在动物天然免疫的研究中,我们可以利用人天然免疫研究的相关模式开展研究,但我们应该看到低等动物,尤其是禽类,与哺乳动物(人和鼠)在免疫基因及免疫信号通路有很大的差异。鸭基因组测序发现鸭免疫相关基因的数量显着少于人和鼠的数量。但鸭通过其特有的免疫基因的适应性选择和显着增加的鸭β-防御素基因来提高其免疫力。研究证实鸭可通过增加β-防御素基因和类乳脂球蛋白基因的数量,提高其抗禽流感病毒的免疫能力。RIG-I基因在鸡基因组中缺失,但在鸭基因组中保留,导致了鸡和鸭对禽流感病毒免疫能力的差异。

  六、动物免疫学未来的发展重点

  1.免疫系统的结构与功能研究。从动物免疫学与人体免疫学开展比较研究,能否发现类似于法氏囊样的研究成果,推动免疫学的发展。

  2.抗病与免疫基因的发掘与利用。从家畜、家禽、水生动物分布克隆鉴定抗病与免疫的主效基因,为疫苗、药物、诊断试剂开发,抗病育种提供材料和理论依据。

  3.畜禽免疫分子与信号转导研究。鉴定一批畜禽自身特有的免疫分子,研制相关的材料与试剂,解析信号转导途径,推动畜禽免疫学自身的发展,为畜禽疾病防治提供理论依据。

  4.动物临床免疫学与动物抗病育种。动物基因免疫学的成果在动物临床疾病防治中的研究与应用,以及抗病抗逆等主要免疫源性基因在抗病育种中应用。

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